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王硕等Nature子刊：探究肠道ILC"出身"，前体细胞的表观遗传"蓝图"已预设谱系命运Nature Immunology——[27.6]
① 研究对象与方法：研究团队从小鼠小肠和骨髓中分别分离固有淋巴细胞（ILC）亚群及ILC前体细胞（ILCP），通过单细胞多组学技术同步解析其DNA甲基组、染色质可及性与转录组。② 核心发现：ILCP可分为ILCP1和ILCP2两个阶段，其中ILCP2表现出显著的DNA甲基化异质性，其特征性甲基化区域（SMR）已预先匹配未来分化的ILC亚群（ILC1、ILC2、ILC3）。③ 关键谱系特征：ILCP2中与分化相关的差异甲基化主要集中在基因启动子，其SMR在Tbx21、Bcl11b、Rorc等关键基因位点已呈低甲基化，但细胞的转录和染色质状态仍维持前体特征，揭示了表观遗传印记先于细胞表型变化。④ 因果机制验证：通过甲基化追踪与dCas9编辑技术证实，SMR的低甲基化状态对定向分化具有因果性作用，而DNA甲基转移酶1（DNMT1）是维持此异质性的关键。⑤ 稳态功能影响：DNMT1缺失会破坏ILCP的SMR异质性，导致分化停滞与细胞凋亡，证明DNA甲基化对维持ILCP的稳态与分化潜能至关重要；而成熟ILC对DNMT1抑制/缺失不敏感。⑥ 结论与意义：研究揭示ILC的谱系命运在前体阶段已被SMR甲基化印记所决定，阐明了“启动子甲基化-谱系分离”的决定性通路，为先天免疫调控提供了新见解。
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Epigenetic imprinting in innate lymphoid cell precursors directs the lineage segregation of innate lymphoid cells
2025-09-18 , doi: 10.1038/s41590-025-02261-0
Nature子刊：菌群与黏膜免疫的终身对话（综述）Nature Immunology——[27.6]
① 核心观点：微生物群是贯穿生命周期的黏膜免疫核心调控者，其通过代谢产物和细胞互作维持机体稳态，并深刻影响多种疾病的发生与治疗。② 早期生命免疫印记：新生儿期的肠道菌群与营养共同塑造免疫系统，对个体长期的疾病易感性（如过敏、炎症性肠病（IBD））产生深远影响，早期抗生素暴露是潜在风险因素。③ 关键代谢物调控：菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）通过促进调节性T细胞（Treg）分化来抑制炎症，而次级胆酸等代谢物则精细调节T细胞平衡，其失调与IBD等疾病相关。④ 肠道屏障与细胞互作：肠道上皮屏障的完整性至关重要，其细胞死亡与修复失衡是IBD的核心病理；同时，特定抗原提呈细胞（APCs）与淋巴细胞的互作是建立口服免疫耐受的基础。⑤ 多界微生物协同作用：除细菌外，真菌（如念珠菌）和病毒（如噬菌体）亦是黏膜免疫的重要参与者，它们能驱动特定的免疫反应或在病理条件下加剧炎症。⑥ 新兴治疗策略：靶向微生物群的干预手段潜力巨大，包括利用微生物衍生分子、高纤维饮食以及粪菌移植（FMT）等，已显示出改善IBD和增强癌症免疫治疗效果的前景。
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Microbiota-mediated mechanisms of mucosal immunity across the lifespan
2025-09-16 , doi: 10.1038/s41590-025-02281-w
Cell子刊：宿主免疫反应释放的脂质信号，被肠菌化"毒"为"药"缓解炎症Cell Host and Microbe——[18.7]
① 研究设计：采用免疫激活小鼠模型结合双重RNA测序技术，深入解析宿主与肠道微生物之间的跨界通讯机制。② 核心发现：免疫应答通过关键分子磷脂酶A2G5（PLA2G5）释放长链不饱和脂肪酸（uLCFAs），从而重编程Blautia等有益菌产生具有抗炎活性的代谢物。③ 宿主调控：肠道上皮细胞表达的PLA2G5受IL-22及TNF-α/IFN-γ等细胞因子调控，其活性增强可裂解磷脂，将uLCFAs释放至肠道腔内。④ 菌群响应：Blautia菌的ohyA基因编码油酸水合酶，可将对自身有毒的uLCFAs转化为无毒的羟基脂肪酸（如HYB/HYA），在保护自身的同时抑制宿主Th1/Th17细胞的炎症反应。⑤ 功能验证：口服uLCFAs可部分复现免疫激活诱导的菌群转录变化，证实了uLCFAs在介导饮食、菌群与宿主免疫双向调控中的核心作用。
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Long-chain unsaturated fatty acids released during immune responses stimulate host-microbe trans-kingdom communication
2025-09-18 , doi: 10.1016/j.chom.2025.08.011
李炳等Nature子刊：水产抗生素停药期亟需重估？解析鱼类肠道耐药组的"隐形威胁"Nature Water——[24.1]
① 研究设计与方法：本研究通过模拟标准及延长使用氟苯尼考（水产养殖中广泛使用的广谱抗生素）治疗方案，对鲤鱼肠道进行了宏基因组学分析，以探究停药后抗生素抗性基因（ARGs）和移动遗传元件（MGEs）的动态变化。② 核心发现：氟苯尼考会显著改变肠道耐药组，即使在法定停药期结束后，ARGs丰度依然高于对照组，且由MGEs介导的传播持续存在，表明现行停药期标准不足以消除传播风险。③ ARGs持续富集：抗生素治疗导致ARGs丰度激增，停药后虽有下降但仍显著高于基线水平，例如标准和延长疗程组在停药期后ARGs丰度仍显著高于对照组。④ MGEs传播机制：整合子和复合转座子促进了ARGs的扩散，而质粒不仅携带多重抗性基因（如floR），其与细菌染色体上ARGs的侧翼序列也高度相似，凸显了其在水平基因转移中的核心作用。⑤ 携带ARGs的潜在病原体：47.1%的富集潜在病原体所携带的ARGs与质粒上的基因相同，且延长治疗显著增加了肠道内携带ARGs质粒的多样性以及耐药沙门氏菌等病原菌的丰度。⑥ 对“同一健康”的警示：尽管停药后部分优势菌群能够恢复，但携带ARGs的潜在病原体依然富集，警示水产养殖中的抗生素使用可能通过环境对人类健康构成持续的微生物风险。
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Microbial risks triggered by oral administration of antibiotics in fish aquaculture persist long after the legally mandated antibiotic withdrawal time
2025-09-18 , doi: 10.1038/s44221-025-00502-y
分娩方式非定局，母乳与辅食接力塑造婴儿健康肠道菌群Gut Microbes——[11]
① 研究设计与方法：本研究对澳大利亚84名母乳喂养婴儿进行从出生到2岁的纵向追踪，结合16S rRNA基因测序与定量聚合酶链式反应（qPCR）技术，剖析了肠道菌群的动态演替。② 核心发现：母乳喂养可缓冲分娩方式对菌群的早期扰动，而辅食引入是驱动菌群重构的最关键事件，其影响远超断奶，且菌群的成熟过程持续至幼儿期。③ 分娩方式影响：剖宫产（CS）及围产期抗生素暴露（IAP）等分娩干预仅在产后早期短暂影响菌群，前者主要降低拟杆菌属相对丰度，后者与特定条件致病菌增加相关；但得益于母乳，双歧杆菌属水平未受显著影响，其和拟杆菌属的绝对丰度未受显著影响。④ 菌群演替阶段：菌群发育呈三阶段模式，经历早期波动（1周-2月）、中期稳定（2-5月）及后期重塑（5月后），其中12-24个月时菌群结构变化最为剧烈，标志着菌群向成人化模式的快速转变。⑤ 饮食转变效应：辅食引入是菌群多样性激增和组成发生根本性改变的核心驱动力，而2岁时断奶对菌群整体结构影响甚微，仅降低了短双歧杆菌等特定双歧杆菌的丰度。⑥ 关键菌种更迭：早期以偏好母乳寡糖（HMOs）的婴儿双歧杆菌为主导，后随饮食多样化被适应植物多糖的链状双歧杆菌等取代，且该队列中婴儿双歧杆菌的检出率显著高于其他西方人群。
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Seeding and feeding: nutrition and birth-associated exposures shape gut microbiome assembly in breastfed infants
2025-09-15 , doi: 10.1080/19490976.2025.2557981
肠菌如何将外源DNA代谢为能影响宿主的信号分子？PNAS——[9.1]
① 研究设计与方法：本研究聚焦肠道拟杆菌目细菌代谢外源DNA的机制，综合运用遗传学、生物化学、代谢组学和比较基因组学方法。② 关键基因簇鉴定：鉴定出一个名为ddbABCDEF的核酸利用基因簇，其编码分泌性核酸酶和外膜转运蛋白，驱动多形拟杆菌降解外源DNA。③ 核心代谢产物：该通路将DNA转化为脱氨核碱基尿嘧啶和黄嘌呤，并通过无菌小鼠模型证实，ddbABCDEF是肠道内这些核碱基生成的关键贡献者。④ 结构功能类比：该基因簇在基因组织和功能定位上，与拟杆菌目中经典的专用于降解多糖的“多糖利用位点（PULs）”高度相似。⑤ 进化分化规律：ddbABCDEF与细菌的自然转化系统同源，并已分化为四种功能不同的亚型，这些亚型在同种细菌的不同菌株间呈现显著的相互排斥分布模式。⑥ 研究意义与启示：本研究揭示了DNA作为肠道微生物组代谢底物的重要作用，为理解微生物生态、核碱基生成以及宿主-微生物相互作用提供了全新视角。
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DNA-utilization loci enable exogenous DNA metabolism in gut Bacteroidales
2025-09-16 , doi: 10.1073/pnas.2505388122
NEJM：告别注射，口服司美格鲁肽25mg方案，平均减重13.6%并改善代谢健康New England Journal of Medicine——[78.5]
① 研究设计方法：一项为期64周的双盲随机对照试验，在307名无糖尿病的超重或肥胖成人中，评估了每日一次口服司美格鲁肽25mg结合生活方式干预的减重效果与安全性。② 核心减重成果：司美格鲁肽组平均体重降幅达13.6%，显著优于安慰剂组的2.2%；体重降低≥5%、≥10%、≥15%及≥20%的参与者比例均显著更高，其中近三成参与者减重超过20%（29.7% vs 3.3%）。③ 多重健康获益：司美格鲁肽组不仅显著改善了身体功能评分（IWQOL-Lite-CT），还优化了腰围、血糖、血脂和C反应蛋白等关键心血管代谢风险指标，并且使71.1%的糖尿病前期参与者血糖恢复正常。④ 药物安全性：胃肠道不良事件（如恶心、呕吐）在司美格鲁肽组更为常见（74.0% vs 42.2%），但多为一过性的轻中度反应；严重不良事件的发生率低且与安慰剂组无显著差异，研究期间无死亡事件报告。⑤ 研究结论价值：该研究证实25mg口服司美格鲁肽是一种有效的肥胖治疗方案，其减重疗效与更高剂量的口服或注射剂型相当，为患者提供了一种便捷的口服替代选择，有望扩大肥胖治疗的可及性。
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Oral Semaglutide at a Dose of 25 mg in Adults with Overweight or Obesity
2025-09-18 , doi: 10.1056/NEJMoa2500969
Lancet：GLP-1/GIP双激动剂替尔泊肽，有效改善青少年糖尿病的血糖与体重Lancet——[88.5]
① 研究设计概述：该研究是一项多中心随机双盲试验，旨在评估双重葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂替尔泊肽在10至18岁青少年2型糖尿病患者中的疗效与安全性。② 核心疗效发现：替尔泊肽显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），30周时其汇总组的HbA1c较基线平均下降2.23%（安慰剂组为上升0.05%），且该降糖效果可持续至52周，同时也能显著降低体重和身体质量指数（BMI）。③ 体重显著改善：在第30周，替尔泊肽5mg和10mg组的BMI分别平均下降7.4%和11.2%，而安慰剂组的降幅仅为0.4%，显示出其在体重管理方面具有重要的临床意义。④ 整体安全性：研究中最常见的不良事件为轻度至中度的胃肠道反应，且多在剂量递增期发生并随时间减少；未报告严重低血糖事件，其整体安全特征与在成人中的报告一致。⑤ 临床治疗前景：作为首个在青少年2型糖尿病中证实可同时强效控制血糖和显著减轻体重的药物，替尔泊肽有望为这一治疗选择有限的人群提供突破性的治疗新方案。
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Efficacy and safety of tirzepatide in children and adolescents with type 2 diabetes (SURPASS-PEDS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
2025-09-17 , doi: 10.1016/S0140-6736(25)01774-X
Nature子刊：发现抑制食欲的运动代谢产物，或为减肥带来新思路Nature Metabolism——[20.8]
① 研究设计与方法：本研究综合运用化学遗传学、电生理记录、纤维光度法和TRAP技术，系统解析了运动诱导的代谢物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）抑制摄食的中枢神经回路及其分子机制。② 核心作用通路：Lac-Phe通过直接抑制下丘脑弓状核（ARH）中促进食欲的AgRP神经元，解除其对下游下丘脑室旁核（PVH）中厌食性神经元的抑制，最终实现对摄食行为的抑制。③ 关键分子机制：Lac-Phe通过特异性激活AgRP神经元上的ATP敏感性钾通道（KATP通道），导致该神经元发生超极化、放电频率降低；药理学或遗传学手段阻断该通道可显著削弱Lac-Phe的抑食效应。④ 神经回路验证：功能实验证明，特异性损毁AgRP神经元或化学遗传学方法抑制下游被激活的PVH神经元，均能阻断Lac-Phe引起的摄食抑制效应，证实了该“AgRP→PVH”神经回路的必要性。⑤ 生理相关性：外周注射的Lac-Phe能够有效进入ARH脑区，并在生理相关的微摩尔浓度下发挥作用；且该效应不伴随恶心、焦虑等厌恶性反应，具有良好的特异性。⑥ 科学意义与价值：该研究揭示了一条连接外周代谢信号与中枢摄食调控的神经通路，阐明了运动抑制食欲的部分生理基础，为开发模拟运动益处的抗肥胖疗法提供了新的分子靶点和理论依据。
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Lac-Phe induces hypophagia by inhibiting AgRP neurons in mice
2025-09-16 , doi: 10.1038/s42255-025-01377-9
Nature子刊：肝脏通过乳酸与甘油的双燃料"引擎"，为不同强度运动精准供能Nature Metabolism——[20.8]
① 研究设计：该研究通过在小鼠中对肝脏特异性敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）或甘油激酶（GYK），并表达源自短乳杆菌的NADH氧化酶（LbNOX，可特异性降低细胞质[NADH]/[NAD+]比值），探究了肝脏糖异生如何通过调控细胞质氧化还原状态来影响不同强度的运动能力。② 核心调控机制：肝脏细胞质的[NADH]/[NAD+]比值是决定运动强度的关键，它通过差异性调控乳酸和甘油两条糖异生途径，分别主导高强度和低强度运动中的能量供应，降低此比值可显著增强运动表现。③ 关键代偿效应：阻断乳酸糖异生（L-Pck1KO）会削弱高强度运动能力，但通过代偿性增强甘油来源的糖异生，反而提升了低强度运动能力；反之，阻断甘油途径（L-GykKO）则表现出相反的效果。④ 机制充分性验证：在肝脏中表达LbNOX以降低细胞质[NADH]/[NAD+]比值，足以同时增强高强度和低强度运动能力；并且这种增强效应在高强度运动中依赖于PCK1通路，在低强度运动中依赖于GYK通路。⑤ 器官间能量网络：研究揭示了肝脏作为代谢中枢，在高强度运动中通过乳酸介导的“肝脏-肌肉”通讯，以及在低强度运动中通过甘油介导的“脂肪-肝脏-肌肉”通讯，实现了对全身能量的动态精准调配。
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Redox-dependent liver gluconeogenesis impacts different intensity exercise in mice
2025-09-18 , doi: 10.1038/s42255-025-01373-z
Nature子刊：AI精准风险分层赋能大肠癌围手术期管理，实现预后与成本双赢Nature Medicine——[50]
① 研究设计与方法：本研究基于丹麦全国注册库及单中心临床数据，开发并验证了一款人工智能（AI）预测模型，并根据风险分层匹配干预强度，指导对结直肠癌手术患者进行个性化的围手术期治疗。② 核心发现：AI辅助的个性化治疗组患者术后严重并发症（综合并发症指数>20）的发生率显著低于标准治疗组（19.1% vs 28.0%，OR=0.63），且更具成本效益。③ 模型开发与验证：该模型基于超1.8万例患者数据开发，在外部验证中对1年死亡率的预测表现良好（AUC 0.79）。④ 临床效果：个性化治疗组的医疗并发症发生率也显著低于标准治疗组（23.7% vs 37.3%，OR=0.53），且术后90天内再入院率降低34%。⑤ 成本效益：AI辅助治疗节省每位患者约2,848美元，同时提升质量调整生命年（QALY），被评估为短期最具成本效益策略。⑥ 研究意义：研究通过风险分层实现了干预强度的精准匹配，成功展示了AI预测模型从开发到临床应用的完整路径，为可扩展的精准外科决策支持提供了重要范例。
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Clinical implementation of an AI-based prediction model for decision support for patients undergoing colorectal cancer surgery
2025-09-18 , doi: 10.1038/s41591-025-03942-x
JAMA子刊：化疗后消失的大肠癌肝转移灶是否仍需手术？影像学无法给出确切答案JAMA Surgery——[14.9]
① 研究设计与对象：一项前瞻性国际多中心研究纳入112例初始不可切除的结直肠肝转移（CLMs）患者，旨在通过化疗后CT和磁共振成像（MRI）评估消失肝转移灶（DLMs）的非活力。② 核心研究发现：确认消失肝转移灶（cDLMs，即同时消失于CT和MRI）的阴性预测值（NPV）为62.5%，显著低于预设的85%阈值，表明影像学完全缓解并不能可靠地预测肿瘤的病理学完全缓解。③ 影像诊断价值：尽管联合MRI与CT比单独CT能更准确地检出非活力的DLMs，但NPV仍不足；且额外切除cDLMs并未显著改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。④ 非活力评估结果：在152个可评估的cDLMs中，仅95个（62.5%）被证实为非活力病灶，其中被手术切除病灶的NPV为56.8%，而被保留未切除病灶的NPV为70.3%。⑤ 生存分析结论：在无肝外转移且接受R0/R1切除的患者亚组中，完全切除cDLMs组的中位DFS（11.4个月）虽长于保留cDLMs组（7.6个月），但组间差异无统计学意义。⑥ 临床实践意义：对于经化疗后出现的cDLMs，手术切除的生存获益尚不明确，临床决策应持谨慎态度，未来或需将重点更多地放在优化全身性治疗上。
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Diagnostic Accuracy of Imaging in Assessing Nonviability of Disappearing Colorectal Liver Metastasis
2025-09-17 , doi: 10.1001/jamasurg.2025.3600
JAMA子刊：70岁——III期大肠癌奥沙利铂化疗的获益"分水岭"JAMA Network Open——[9.7]
① 研究设计与对象：一项基于韩国国家数据库的回顾性队列研究，在2014-2016年期间筛选了53147例结直肠癌手术患者，最终纳入8561例接受辅助化疗的II-III期患者，旨在评估添加奥沙利铂对比单用氟嘧啶类药物的生存获益是否存在年龄阈值。② 核心发现：对于III期结直肠癌患者，从添加奥沙利铂的辅助化疗方案中获益的年龄阈值是80岁，年龄≤70岁的患者能显著改善总生存期（5年生存率：84.8% vs 78.1%，死亡风险HR 0.59），而>70岁的患者未见明显生存获益；对于所有II期患者，无论年龄大小，添加奥沙利铂均未带来显著生存改善。③ 治疗依从性分析：在III期患者中，>70岁年龄组使用奥沙利铂与更高的化疗中断风险显著相关（AOR=1.55）；而在≤70岁组中未发现此关联，但若该组患者在奥沙利铂剂量已下调后中断用药，其生存预后会显著变差（AHR=1.72）。④ 研究启示：70岁可作为临床决策中是否为III期结直肠癌患者使用奥沙利铂的重要参考界限，而对II期患者则需更谨慎；尤其对于老年患者，应进行个体化决策，权衡潜在获益与神经毒性及治疗中断的风险。
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Older Age Threshold for Oxaliplatin Benefit in Stage II to III Colorectal Cancer
2025-08-06 , doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.25660
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